近日，深圳大学医学部卡尔森国际肿瘤中心、基础医学院周景峰助理教授团队在PNAS杂志发表题为“AML1-ETO hijacks a distal enhancer of NAT10 to reprogram 4 glutathione metabolism and sustain leukemia stem cell stemness”的研究论文。研究发现，AML1-ETO能够结合RNA乙酰转移酶NAT10基因的远端增强子并活化其转录，NAT10进一步催化GSTO2 mRNA发生N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰，提高GSTO2 mRNA稳定性，从而上调细胞内谷胱甘肽（GSH）水平，进而维持白血病干细胞(LSC)的存活和自我更新，促进t(8;21) AML复发及耐药。深圳大学为第一完成单位，深圳大学医学部周景峰为通讯作者，深圳大学总医院血液肿瘤科检验技师李舒宜为第一作者，深圳大学总医院血液肿瘤科于力主任为本项目提供了大力支持。
急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其典型特征是常伴随染色体易位与基因突变，其中t(8;21)(q22;q22)易位形成的AML1-ETO融合基因最为常见。AML1-ETO是t(8;21) AML发生发展的核心驱动因子，以往研究主要聚焦于AML1-ETO结合基因启动子调控基因转录研究，但其是否结合至其它顺式元件如增强子调控基因转录尚未完全阐明。
研究团队通过AML1-ETO和H3K27ac CUT&Tag测序发现，AML1-ETO占据NAT10远端活性增强子（启动子下游+330 kb）并促进NAT10表达。基因敲除或药理学抑制NAT10均显著削弱患者原代t(8;21) AML CD34⁺细胞以及AML1-ETO9a驱动的小鼠AML模型中LSC的存活和自我更新，提示NAT10是t(8;21) AML潜在的治疗靶点。进一步通过ac4C profiling、RIP-qPCR及dCas13b-NAT10等实验，发现GSTO2 mRNA是NAT10的重要ac4C修饰靶标。NAT10介导的ac4C修饰增强GSTO2 mRNA稳定性，从而维持GSH代谢。沉默GSTO2导致细胞内还原型GSH下降，并显著抑制LSC功能；而GSTO2过表达或补充GSH能够明显挽救NAT10缺失导致的LSC维持障碍。
图1. AML1-ETO–NAT10–ac4C–GSTO2–GSH轴维持t(8;21) AML白血病干细胞的机制图。
综上，该研究揭示了一条新的AML1-ETO–NAT10–ac4C–GSTO2–GSH干性调控轴，将融合基因驱动的表观基因组重编程、RNA表观修饰与代谢重塑连接起来，拓展了对AML1-ETO调控机制的认识，并提示靶向NAT10–GSTO2–GSH通路可能成为t(8;21) AML干预白血病干细胞的新策略。
该项目得到国家自然科学基金、深圳市医学专项、深圳市科创局项目及深圳大学2035追求卓越计划项目等经费支持。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2608310123
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