肿瘤免疫治疗对免疫原性低的冷肿瘤始终效果有限。传统诱导焦亡的方案多依赖小分子药物，体内释放难以精准控制，容易带来肝肾等系统毒副作用。常规电刺激手段多为侵入式，无法作用于深部肿瘤病灶。近期，深圳大学医学部生物医学工程学院金永东特聘教授和齐国华副教授研究开发出超声响应的内质网靶向压电纳米平台，通过无创无线电刺激触发内质网应激，经细胞器间串扰诱导肿瘤细胞焦亡，重塑肿瘤免疫微环境，为实体瘤免疫治疗提供了新的物理干预路径。研究成果以“Electro-Pyroptosis Immunotherapy of Cancer via Endoplasmic Reticulum-Mitochondria Crosstalk Evoked by Ultrasound-Activated Wireless Electrostimulation”（超声激活无线电刺激引发内质网-线粒体互作介导的肿瘤电-焦亡免疫治疗）为题发表在 Advanced Materials(影响因子：29.1, 中科院JCR一区, TOP期刊)，我院金永东、齐国华为共同通讯作者，深圳大学为第一完成单位。
当前肿瘤免疫治疗的核心瓶颈在于冷肿瘤免疫原性不足，T细胞浸润程度低。细胞焦亡作为典型的免疫原性细胞死亡，能够有效重塑肿瘤免疫微环境，但传统小分子诱导剂缺乏肿瘤靶向性，易引发全身毒副作用，已有的纳米递送体系也难以实现体内可控的焦亡诱导。电刺激虽被证实可诱导肿瘤细胞焦亡，但传统电极与微针装置属于侵入式治疗，无法作用于深部肿瘤，且易造成组织损伤。超声具备深部组织穿透与精准聚焦的优势，压电纳米材料可在超声激励下产生局域电场，实现无创无线电刺激。内质网应激与线粒体功能紊乱密切相关，是触发细胞焦亡的关键上游通路，内质网-线粒体接触位点也在肿瘤免疫调控中发挥重要作用。基于此，团队设计了修饰金纳米颗粒的钛酸钡压电纳米平台，通过表面修饰内质网靶向肽FAL实现亚细胞水平精准定位，利用金纳米颗粒与钛酸钡形成的肖特基结放大压电输出，在超声激活下于内质网附近产生可控电压，诱导内质网应激并触发钙外流，进而引发线粒体ROS爆发与功能紊乱，最终经caspase-1/GSDMD 通路诱导细胞焦亡与免疫原性死亡。研究从材料制备表征、压电性能验证、细胞层面机制解析，到体内抗肿瘤效果与免疫应答验证，再到联合免疫检查点抑制剂验证长效抗转移与免疫记忆效应，逐步推进并形成了完整的研究闭环。
本工作得到国家自然科学基金、广东省科技计划项目和深圳大学青年学者科学基金的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.73770
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