近日，深圳大学人工智能学院张军助理教授联合天津大学药学院张阳教授，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所王宇研究员合作在期刊Nature Biotechnology上发表了题为“Single-round evolution of RNA aptamers with GRAPE-LM”的研究论文。深圳大学人工智能学院张军助理教授为本文的共同第一和共同通讯作者，深圳大学为论文第一完成单位。
RNA适配体（Aptamer）是一类能高亲和力、高特异性结合靶标分子的单链RNA，被誉为“化学抗体”，在疾病诊断、治疗和生物传感等领域具有巨大潜力。然而，传统发现适配体的方法——指数富集的配体系统进化技术是一个高度依赖人工操作、耗时数周至数月的多轮筛选过程，且通常在体外溶液中进行，难以反映细胞内复杂的生理环境，导致筛选出的适配体在实际应用中效果不佳。细胞内筛选平台将核酸适配体筛选从溶液和细胞表面体系推进到细胞内环境，使筛选过程天然包含内源生物学机制，体现了内源折叠构象、相互作用特异性、充分的分子竞争等关键变量，从源头提升生物学相关性。然而，胞内筛选不可避免面临“递送与细胞数量”带来的通量上限：以 CRISmers 为代表的胞内筛选体系，文库规模受转染/递送效率与细胞摄入能力限制，可能错过大量潜在有效序列。也正是在这一瓶颈处，AI 驱动的“数字进化”开始展现决定性价值。研究团队开发了一种名为GRAPE-LM的生成式人工智能框架，该框架整合了核酸语言模型与条件自编码器，并利用单轮CRISmers细胞内筛选数据作为活性指导，仅通过一次实验即可高效进化出性能超越传统多轮筛选所得的高活性RNA适配体。GRAPE-LM框架不仅极大地简化了RNA适配体的发现流程，将原本需要数周甚至数月的多轮筛选压缩为一次实验，更重要的是，它利用AI的生成能力突破了传统筛选文库容量的限制，从有限的实验数据中挖掘出性能更优的候选分子。这一突破为快速开发针对各种疾病靶点的高亲和力RNA药物、诊断试剂和生物传感器铺垫了道路，有望加速精准医疗和生物技术的发展。
该研究获得了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、大数据系统计算技术国家工程实验室内部重点项目等多方面的资助与支持。
文献链接：https://doi.org/10.1038/s41587-026-03007-5
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